Regionaltagung der DHG-Region Hamburg/Schleswig-Holstein vom 08. Juni 2024 in Tunicis Restaurant Dubrovnik

Die von Uwe Mader organisierte Veranstaltung begann mit der Begrüßung und einleitenden Worten von Detlef Butter. Im ersten Vortrag stellte Herr Dr. S. Gutsche (Hämophilie-Kinderarzt in Lübeck) zum Thema „Kinder mit Hämophilie in Schule und Kindergarten“ folgende Überlegungen an: Zielgruppen sind einerseits Eltern, anderseits die Kinder. Die Kinderrechte müssen gewahrt werden. Kinder müssen vor Schäden und Überprotektionismus geschützt werden, die Eltern müssen Loslassen lernen und ihre Kinder in sicheren Händen wissen. Sie müssen einen konkreten Ansprechpartner haben, der jederzeit erreichbar ist und die Betreuungsperson kennen. Aufklärung schafft Sicherheit: In Kindergärten und Schulen muss über die Erkrankung aufgeklärt werden. Jede Krankheit hat ihre Eigenart und Therapiemodalitäten. Eine Aufklärung über die Medikamentengabe und ihre Bedeutung ist erforderlich. Die Betreuungspersonen müssen z.B. wissen, wann gespritzt worden ist. Das Risiko bei Sportarten kann durch Helme, Protektoren und haltbietendes Schuhwerk reduziert werden. Nicht jede Blutung muss sofort behandelt werden, die Betreuungspersonen müssen darüber informiert werden, wann eine lebensbedrohliche Blutung (Bewusstlosigkeit, Kopfverletzung mit Erbrechen, Blutungen im Zungenuntergrund etc.) gegeben sein kann und wann es sich um behandlungspflichtige Blutungen (Gelenkblutung, Muskelblutung etc.) oder beobachtungspflichtige Blutungen (Schürfwunden, kleine Schnittverletzungen etc.) handelt. Einige Sportarten sollten vermieden werden, wie Kontaktsportarten, Sportarten mit übermäßigen Scherkräften auf die Gelenke z.B. Tennis, Volleyball etc. oder Tätigkeiten mit starker mechanischer Kompression oder Erschütterungen. Konzepte schaffen Sicherheit: Es sollten vorhanden sein Notfallausweis, Notfallkarte mit Angaben des Arztes über Medikamente und Symptomen, die einer Behandlung bedürfen, Kontaktadressen, Handlungsleitfaden für den Notfall. Eine Faktorenmenge für den Notfall sollte in der Schule bzw. im Kinderarten an einem definierten und zugänglichen Ort deponiert werden. Auf Klassenfahrten und Freizeiten sollte dafür gesorgt werden, dass die Faktorengabe regelmäßig erfolgt, zu jeder Zeit telefonisch eine Kontaktaufnahme möglich ist und ausreichend Präparate und Material zum Spritzen vorhanden ist. Schulung schafft Sicherheit: Eltern, Kinder und Lehrer sollten im Hinblick auf die Erkrankung geschult werden. Zur psychosozialen Situation weist Dr. Gutsche darauf hin, dass Kinder mit Hämophilie ein weitgehend normales Leben führen können und müssen. Ausgrenzung und Sonderbehandlung führen zu einer nachteiligen Entwicklung, daher sollten keine übertriebenen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen. Inwieweit Klassenkameraden und andere Eltern über die Erkrankung informiert werden sollten, sollte jedem selbst überlassen werden. In der Schule könnte die Information der Mitschüler z.B. in Form eines Referates erfolgen. Zum Abschluss seines Vortrages wies Herr Dr. Gutsche noch auf die Beziehung zwischen Hämophiliebehandler und betroffenen Kindern und Eltern als Basis eines mit der Zeit immer komplexer werdenden Netzwerks hin, das abhängig von den Bedürfnissen erweitert wird (Patientenvereinigungen als Austausch- und Informationsbasis, den Hausarzt, das Speziallabor, die Apotheke, die Krankenkasse, den Kindergarten, die Schule etc.). Die PowerPoint Präsentation von Dr. Gutsche, aus der sich weitere Einzelheiten ergeben, soll der Geschäftsstelle der DHG zur Verfügung gestellt werden und kann von Interessierten angefragt werden.

Im Anschluss berichtete Frau Dr. C. Rolling (Hämophiliezentrum des UKE) unter dem Titel „Wie werden Patienten mit Von-Willebrand-Erkrankung behandelt“ anhand des Fallbeispiels einer 23jährigen Patientin mit übermäßigem Zahnfleischbluten nach einer Paradontosebehandlung, über die Systematik der Untersuchungen zur Diagnosestellung der Von-Willebrand-Erkrankung. Diese ist nach ihrem Entdecker, dem Arzt Erik Adolf von Willebrand benannt, der sie im Jahr 1926 erstmals in einem Aufsatz beschrieb. Anhand des Fallbeispiels führte Frau Dr. Rolling in die Systematik von Blutungs-Score Cards ein und gab einen Einblick in die Methoden der Gerinnungsdiagnostik.  Die Funktion des Von-Willebrand Faktors liegt in der Stabilisierung des Faktor VIII Moleküls und der Vernetzung der Blutplättchen untereinander sowie mit der Gefäßwand. Neben der Lokalisation des Gens auf dem Chromosom 12, beschrieb sie auch die Typisierung und Sub-Typisierung der Erkrankung anhand von Untersuchungen des VW-Faktors per Gelelektrophorese. Basierend auf der Typisierung kann dann eine gezielte Behandlung vorgenommen werden (Typ 1 mit Desmopressin und FVIII/vWF-Konzentrat, Typ 2 mit FVIII/vWF-Konzentrat und Desmopressin, wobei letzteres bei Typ2B allerdings kontraindiziert ist, Typ 3 mit FVIII/vWF-Konzentrat, Desmopressin kontraindiziert). Allerdings ist aufgrund der hohen klinischen Variabilität bei dem klinischen Leitsymptom Blutungsneigung die exakte Diagnosestellung häufig erst nach mehreren Jahren möglich. Die Komplexität der Behandlung stellte Frau Dr. Rolling zum Abschluss auch noch an zwei weiteren Fallbeispielen aus der Klinik dar, in denen neben der Blutungsneigung auch weitere Erkrankungen berücksichtigt werden mussten.

Im dritten Vortrag der Veranstaltung gab Herr Dr. G. Auerswald (Stellvertretender Vorsitzender der DHG) unter dem Titel „Die Geschichte der Hämophiliebehandlung“ einen Überblick von den ersten schriftlichen Quellen bis zu den Möglichkeiten der modernen Hämophilietherapie. Dr. Auerswald eröffnete seinen Vortrag mit der Einteilung in schwere, mittelschwere und leichte Hämophilie nicht nur auf Basis der Gerinnungsfaktorenkonzentration, sondern auch anhand der Zahl von Blutungsereignissen. Er beschrieb den Teufelskreis Arthropathie bei Hämophilie und unterstrich das Ziel Gelenkblutungen zu verhindern, um die dadurch verursachten Synoviareizungen zu vermeiden. Bei eingetretenen Gelenkblutungen haben sich die Gabe von nicht-steroidalen Antirheumatika als Entzündungshemmer sowie die Punktion des betroffenen Gelenks, um das Blut zu entfernen und Rückstände zu vermeiden, als sinnvoll erwiesen. Nach den ersten Erwähnungen des Krankheitsbildes im Talmud und in einigen mittelalterlichen Quellen wurde die Hämophilie erst mit dem Auftreten von Erkrankungen in europäischen Adelshäusern und insbesondere in der russischen Zarenfamilie stärker wahrgenommen. Besonders interessant war die Anmerkung, dass der Einfluss des Wanderpredigers Rasputin auf die Reduktion der Blutungsereignisse von Alexei Romanov wohl am Absetzen des bis dato verabreichten Schmerzmittels Aspirin lag.  Anhand einer Zeitskala beschrieb Dr. Auerswald die erste Plasmatransfusion 1935, die erste Aufreinigung des Plasmas durch Cohn und Quick 1946, die Herstellung von Kryopräzipitaten 1964 , das erste pasteurisierte Faktor VIII Präparat 1981, die Solvent / Detergent Virusinaktivierung 1986  bis zum ersten rekombinanten Faktor 1992. Die späten 1970er und 1980er Jahre waren auch die Jahrzehnte der HIV- und HCV-Katastrophe, in denen noch viel zu lange unsichere Präparate verabreicht wurden. So fand das erste Blutspender Screening erst 1984 statt. 2003 wurde der erste von tierischen Substanzen komplett freie rekombinate FVIII zugelassen. 2012 konnte die erste erfolgreiche Gentherapie bei Hämophilie B durchgeführt werden. Die Zulassung der ersten Präparate mit verlängerter Halbwertszeit erfolgte 2013, die erste erfolgreiche Gentherapie bei Hämophilie A konnte 2017 durchgeführt werden. Seit 2018 stehen auch Nicht-Faktor-Therapeutika als Alternative zur Verfügung, die subkutan verabreicht werden können. 2022 erhielt das erste Gentherapeutikum gegen Hämophilie A eine Zulassung in Deutschland. Aufgrund seiner langjährigen Berufserfahrung als Hämophiliebehandler und später in der Zulassung von Arzneimitteln bei der EMA, konnte Dr. Auerswald auch viel aus seinem eigenen Erleben und Erfahrungsschatz berichten. Er betonte auch die aktuellen Anstrengungen der DHG bezüglich einer Entschädigungsregelung für HCV-Infizierte.

Die Jugendvertreter Lukas Mettjes und Jan Vollersen stellten Jan Lohse vor, der als Stipendiat bei einer Veranstaltung der WFH (World Federation of Hemophilia) in Madrid an einem Training für die nationalen Mitgliedsorganisationen zur Verbesserung der lokalen Vereinsarbeit teilnehmen konnte. Jan Lohse berichtete über seine Mitarbeit in verschiedenen, multikulturell zusammengesetzten, Arbeitsgruppen zu Themen wie Umgang mit verschiedenen Interessengruppen, Verhaltensregeln für den Umgang mit lokalen Konkurrenzorganisationen, Projektplanung und Budgetierung sowie von Berichten des WFH-Vorstandes und Erfahrungsberichten aus verschiedenen Mitgliedsländern wie Thailand oder dem Kongo. Die Aufnahme von Kryopräzipitat in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation WHO wurde in Hinblick auf einen 60 Jahre alten Stand der Technik und die unzureichende Virussicherheit kritisch diskutiert und führten den Zuhörern die großen weltweiten Unterschiede in der Behandlung von Blutungserkrankungen im Jahr 2024 vor Augen.

Nach dem gemeinsamen Mittagessen schloss die Veranstaltung dann nachmittags mit anregenden Gesprächen bei Kaffee und Kuchen.

Carsten Böddeker

Der freundlichen Einladung von Herrn Prof. Ringwald auf der letzten Regionalversammlung folgend, besuchte eine zehnköpfige Gruppe von DHG-Mitgliedern der Region Hamburg/Schleswig-Holstein am 16. November 2018 das Institut für Transfusions­medizin des DRK in Lütjensee. Herr Prof. Ringwald, Institutsleiter des DRK Blutspendedienstes Nord-Ost, und Frau Dr. Lizardo, Herstellungsleiterin am Institut für Transfusionsmedizin, führten uns durch die Räumlichkeiten und gaben einen detaillierten Überblick über die Produktion von Blutprodukten am Stand­ort Lütjensee. Da es sich bei Blutprodukten um Arzneimittel handelt, die aus menschlichem Blut gewonnen werden und zur Transfusion an einen Empfänger vorgesehen sind, unterliegen sie in Deutschland den Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes (AMG), des Transfusionsgesetzes (TFG) und der Richtlinie der Bundesärztekammer zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen. Die Produktion erfolgt nach den Richtlinien der guten Herstellungspraxis (GMP).

Nachdem die Blutspenden an verschiedenen norddeutschen Spendeorten entnommen, registriert, beschriftet und gesammelt worden sind, gelangen diese nach Lütjensee. Eine automatisierte Annahme und Erfassung der eintreffenden Transportkisten durch ein eigens in Lütjensee entwickeltes System („KURT“) sorgt für die Einlagerung und Verwaltung (Chargenerfassung, first-in/first-out, Erfassung seltener Blutgruppen etc.).

Die einzelne Blutspende befindet sich in einem Beutel eines sterilen, geschlossenen Blutbeutel­systems, in dem alle weiteren benötigten Beutel, Filter und Schläuche integriert sind. Dies ermöglicht die weitere Verarbeitung in einem geschlossenen System und reduziert das Risiko einer Verkeimung.

Die Blutspenden werden in den Produktionsbereich überführt und eingescannt. Im ersten Pro­dukt­ionsabschnitt (Abb. 1) erfolgt eine Zentrifugation der Blutbeutel mit hoher Drehzahl (Abb.2), so dass sich eine Auf­trennung in Plasma (im Überstand) und Erythtrozytenkonzentrat (untere Phase) ergibt. Zwischen diesen beiden Fraktionen befindet sich eine Trennschicht, die die weißen Blutplättchen und Thrombozyten enthält, der sogenannte „Buffy-Coat“. Da bei einigen Empfängern einer Bluttransfusion weiße Blutkörperchen eine Immunantwort auslösen können (dabei bildet der Patient Antikörper gegen die Antigene, die auf der Oberfläche der fremden Zellen sitzen, mit der Folge von Schüttelfrost und Fieber), versucht man den Gehalt an Leukozyten im weiteren Prozess zu minimieren.

Über automatisierte Systeme werden die drei Fraktionen in jedem Blutbeutelsystem sorgfältig voneinander getrennt und in separate Kammern befördert (Abb.3).

Die weitere Aufarbeitung erfolgt getrennt nach diesen drei Fraktionen. Die Erythrozytenkonzentrate werden, weiterhin im geschlossenen Beutelsystem, einer sog. Filtration (Adhäsionsfilter) unterzogen und so von den eventuell vorhandenen restlichen Leukozyten weitgehend befreit (Abb. 4). Ein wichtiges Kriterium dabei ist die Flussrate. Fließt der gesamte Beutelinhalt langsamer als 90 min durch den Filter, kann das ein Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Qualität sein und diese Blutkonserven werden sicherheitshalber nicht verwendet. Die filtrierten unbeanstandeten Konzentrate werden in ihren Beuteln aus dem System abgetrennt, wobei sich an jedem Beutel noch ein segmentierter Schlauch befindet, mit dessen Inhalt vor Verabreichung an einen Patienten eine Kreuzprobe auf Verträglichkeit durchgeführt werden kann, ohne den gesamten Beutel öffnen zu müssen.

Das abgetrennte Plasma wird bei -30°C schockgefroren (d.h. in <60 min) (Abb. 5) und verpackt. Dabei können bis zu 100 Spenden pro Stunde verarbeitet werden. Als Exkurs am Rande konnten die Experten über Färbung und Trübung des Plasmas direkt auf die Ernährungsgewohnheiten der Blutspender schließen. Für die weitere Gewinnung der Plasmabestandteile (Gerinnungsfaktoren, Immunglobuline etc.) werden dann die tiefgefrorenen Plasmaspenden vereinigt. Dieser Produktionsschritt erfolgt allerdings nicht in Lütjensee.

Die Beutel mit dem sog. Buffy-Coat werden abgetrennt. Vier Beutel aus anderen Spenden werden mit einer Nährstofflösung verbunden und in einen gemeinsamen Beutel gesammelt (Abb. 6). Zur Abtrennung der Leukozyten von den Thrombozyten wird dieser Beutel dann sanft (geringe Drehzahl) zentrifugiert. Die Thrombozytenfraktion wird dann über einen weiteren Filter in Beutel mit gasdurchlässigen Membranen überführt, was den pH-Wert konstant hält und damit die Funktionsfähigkeit der Zellen garantiert. Zudem müssen die Thrombozytenkonzentate danach ständig in einem bestimmten Rhythmus geschüttelt werden, damit sie sich nicht spontan zusammenballen.

Die erhaltenen Produkte werden entsprechend ihren Lagerungseigenschaften eingelagert und können nach Freigabe (korrekte Herstellung und negative Ergebnisse der parallel in Frankfurt am Main stattfindenden Infektionstestung) ausgeliefert werden.

Prof. Ringwald merkte an, dass die Blutspendebereitschaft in Deutschland leider rückläufig sei, was sich zur Zeit durch die reduzierte Verwendung in den Kliniken noch nicht auswirke, jedoch mit der zunehmenden Alterung der Bevölkerung zu einem Problem führen kann.

Die Laborkapazitäten des Standortes Lütjensee sind entsprechend des zentralisierten Ansatzes des DRK Nord-Ost teilweise nach Cottbus und Frankfurt am Main verlagert worden. Jedoch gibt es noch eine gute Ausstattung mit Geräten und Fachpersonal, um zahlreiche Untersuchungen und Befundungen vor Ort durchzuführen. Insbesondere befindet sich in Lütjensee, wie auch im 2. Institut in Schleswig, ein sog. Servicelabor, das für die vom DRK-Blutspendedienst versorgten Kliniken bis zu 24 Stunden zur Abklärung von Problemfällen (z.B. Patienten mit Antikörpern gegen Blutgruppeneiweiße) zur Verfügung steht.

Herr Prof. Ringwald betreibt als Facharzt für Transfusionsmedizin und Hämostaseologe auch eine Praxis in Lütjensee. Seit März 2018 wird dort eine spezielle Gerinnungssprechstunde zur Abklärung und Betreuung aller Arten von Gerinnungsstörungen angeboten, und Blutproben können im angeschlossenen Gerinnungslabor direkt und zeitnah untersucht werden.

Anschrift: Praxis Prof. Ringwald, c/o DRK-Blutspendedienst Nord-Ost gGmbH, Institut Lütjensee, Hamburger Str.24, 22952 Lütjensee, 04154-80732824.

Wir bedanken uns herzlich bei Herrn Prof. Ringwald und Frau Dr. Lizardo für die Einladung, Gastfreundschaft und die Zeit, uns durch die Herstellung zu führen und geduldig unsere Fragen zu beantworten, ferner bei den Mitarbeitern in Produktion und Labor, denen wir „zwischen den Füßen“ stehen und über die Schulter sehen durften. Außerdem bedanke ich mich sehr bei Herrn Prof. Ringwald für die Überlassung der Fotos und die Anmerkungen zu diesem Bericht. Last not least ein herzliches Dankeschön an Uwe Mader für die Organisation dieser lehrreichen Exkursion.

Carsten Böddeker